Los cinco fallos estadísticos que más rechazan un paper de medicina clínica

Tienes el manuscrito casi cerrado, o tienes delante la carta con dos revisores que dicen cosas distintas, y la pregunta es la misma: qué hay que tocar antes de que esto lo lea alguien que decide. En medicina clínica esa decisión tiene un color propio. Los desenlaces son binarios o de tiempo hasta un evento, los pacientes se pierden por el camino, y el lector final no es un metodólogo: es alguien que quiere saber si tratar así a sus pacientes cambia algo que se note en la consulta. Ahí se cae la mayoría de los papers que se caen por estadística, y no por lo difícil. Se caen por cinco cosas que se repiten, y lo que sigue es qué mira el revisor en cada una y cuál de ellas todavía puedes cerrar tú.

El revisor no busca lo sofisticado, busca lo que falta

La persona a la que el editor manda tu manuscrito para la parte estadística no empieza por el modelo. Empieza por el recuento: cuántos pacientes reclutaste, cuántos entran en cada análisis, cuántos faltan y por qué. Después mira qué medida de asociación usaste y si encaja con el diseño que tienes, y solo entonces llega al modelo y a lo que ese modelo da por supuesto. Es un recorrido corto, se hace con el diagrama de flujo y la tabla de resultados abiertos, y termina con una impresión que ya no cambia demasiado durante el resto de la lectura.

Las preguntas no son un secreto, porque están publicadas. CONSORT 2025 dedica el ítem 21c a cómo se manejaron los datos perdidos en el análisis y el 21d a los métodos de cualquier análisis adicional, subgrupos y sensibilidad incluidos, distinguiendo los preespecificados de los post hoc; y su ítem 26 pide, para desenlaces binarios, el tamaño del efecto absoluto además del relativo. STROBE, para estudios observacionales, pide en el ítem 12(b) los métodos usados para examinar subgrupos e interacciones, en el 12(c) cómo se abordaron los datos perdidos, en el 14(b) cuántos participantes tienen dato perdido en cada variable y en el 16(c) que consideres traducir las estimaciones de riesgo relativo a riesgo absoluto para un periodo con sentido clínico (comprobado en septiembre de 2026).

Esa lista es media revisión hecha antes de que empiece. Si tu manuscrito contesta a esos ítems en el sitio donde el revisor los busca, la conversación pasa a ser sobre tus resultados. Si no los contesta, la conversación es sobre por qué no los contesta, y esa no la ganas ni teniendo razón.

El odds ratio leído como si fuera un riesgo

El caso típico no es un error de cálculo. Es una cohorte con un desenlace frecuente (complicación posquirúrgica, reingreso a 30 días, respuesta al tratamiento), una regresión logística porque es la que sale en el menú, un OR = 2.67 y una discusión que dice «los pacientes expuestos tuvieron 2.67 veces más probabilidad de reingresar». Esa frase describe un riesgo relativo. Lo que tienes son odds, y cuanto más frecuente es el desenlace más se separan las dos medidas, siempre en la misma dirección: el odds ratio exagera.

Está contado. Holcomb y colaboradores (2001) revisaron los artículos con odds ratios publicados entre 1998 y 1999 en Obstetrics & Gynecology y en el American Journal of Obstetrics and Gynecology. De 151 estudios, en 107 se podía estimar además el riesgo relativo, y la diferencia entre ambas medidas superaba el 20% en 47 de esos 107 (el 44%). En 39 de los 151 artículos (el 26%) el odds ratio se interpretaba como riesgo relativo sin justificación explícita. Son dos revistas y un campo concreto, así que no lo traslades como si fuera una tasa general; el mecanismo, en cambio, sí viaja, porque depende solo de lo frecuente que sea el desenlace.

La salida no es cambiar una palabra en la discusión, es elegir la medida que permite el diseño. En un caso-control el muestreo se hace por el desenlace, no puedes estimar riesgos y el OR es la medida correcta. En una cohorte o en un ensayo con seguimiento puedes estimar directamente el riesgo relativo o la diferencia de riesgos con una regresión log-binomial o con Poisson de varianza robusta, y entonces no hay nada que aproximar. Y si te quedas con el odds ratio, di odds cuando digas odds. Dar además la diferencia absoluta te ahorra la mitad de los comentarios, y es justo lo que pide CONSORT 2025 en su ítem 26 y lo que sugiere STROBE en el 16(c). La comparación completa entre odds ratio y riesgo relativo, con cuándo se aproximan y cuándo no, está en su propio artículo.

El comentario del revisor casi nunca dice «has confundido OR y RR». Dice que la interpretación no se sostiene sobre la medida presentada, o pide moderar las conclusiones. Traducido a trabajo: reescribir la discusión, a veces rehacer el modelo y, siempre, revisar el abstract, que es donde esa frase suele estar más gruesa y donde más gente la va a leer.

Un Cox del que nadie comprobó los riesgos proporcionales

El modelo de Cox devuelve un único hazard ratio para todo el seguimiento, y eso es exactamente lo que asume de partida: que la razón entre los riesgos instantáneos de los dos grupos se mantiene constante en el tiempo. Si las curvas de Kaplan-Meier se cruzan, si se separan tarde o si convergen al final, ese número único es el promedio de cosas que van en direcciones distintas. Un HR = 0.94 puede ser un efecto grande los primeros seis meses y nada después, y en la práctica clínica esas dos historias no se parecen en nada.

Que casi nadie lo comprueba también está medido. Jachno, Heritier y Wolfe (2019) revisaron 66 ensayos de fase III con desenlace principal de tiempo hasta el evento publicados entre enero y junio de 2017 en New England Journal of Medicine, BMJ, The Lancet y Journal of Clinical Oncology: el 98% presentaba curvas de Kaplan-Meier, el 88% el test de log-rank y el 97% un modelo de Cox, pero de los que informaban de inferencia con Cox solo el 11% informó de algún resultado de la comprobación del supuesto de riesgos proporcionales. Que sea la norma no te protege de nada: al revisor que pregunta le da igual el 89% restante.

Comprobarlo son tres líneas de código y un párrafo. Los residuos de Schoenfeld, globales y por covariable, el gráfico de log(-log(S)) frente al tiempo y un término de interacción entre la covariable y el tiempo cubren lo que se espera ver. Escribe en Métodos qué hiciste y qué salió, aunque salga bien, porque esa frase evita una ronda entera de revisión. El recorrido de Kaplan-Meier a Cox, con la censura, el log-rank y el propio supuesto, lo tienes explicado paso a paso con código.

Y si el supuesto no se sostiene no se tira nada, se cambia lo que se reporta. Un hazard ratio por periodos, la supervivencia a tiempos fijos (a 12 y a 24 meses), la media restringida de supervivencia hasta un horizonte clínico o la estratificación por la covariable que incumple son respuestas aceptadas y casi siempre más útiles para el clínico que un HR único. Ojo también con lo contrario: un test de Schoenfeld no significativo con 60 eventos no demuestra proporcionalidad, solo dice que no tienes potencia para detectar lo contrario. Cuéntalo así y ganas credibilidad en vez de perderla.

Los subgrupos que aparecieron después de mirar los datos

El resultado principal sale modesto, o no sale, y en algún momento alguien mira por edad, por sexo, por gravedad basal, y aparece un p = .03 en mayores de 65. La tentación es evidente y lo que ocurre después también: el paper cambia de historia y el título empieza a hablar de un subgrupo. El revisor clínico ha visto esa película muchas veces y por eso lee esa sección con más desconfianza que ninguna otra del manuscrito.

Tiene motivos. Sun y colaboradores (2012) revisaron los ensayos aleatorizados publicados en 2007 en las revistas clínicas de referencia (los core clinical journals que define la National Library of Medicine dentro de Medline): de 207 que informaban de análisis de subgrupos, 64 (el 31%) reclamaban un efecto de subgrupo en el desenlace principal. De esos 64, solo 26 (el 41%) habían preespecificado claramente sus hipótesis y solo 6 (el 9%) tenían un test de interacción estadísticamente significativo. Cincuenta y cuatro de esas 64 afirmaciones (el 84%) cumplían cuatro o menos de los diez criterios de credibilidad que aplicaron los autores.

El punto técnico es el que más se salta: comparar el p de un subgrupo con el del otro no es la prueba. Que en mayores de 65 salga p = .03 y en menores p = .21 no establece que el efecto sea distinto entre los dos grupos, porque para eso está el término de interacción, que suele salir bastante menos lucido. A eso se suma la multiplicidad: con seis variables de subgrupo, encontrar una significativa por azar deja de ser una sorpresa y pasa a ser lo esperable.

Nada de esto prohíbe explorar. Lo que hunde el manuscrito no es tener subgrupos exploratorios, es presentarlos como confirmatorios. Declara qué estaba en el protocolo y qué no, que es literalmente lo que piden los ítems 21d y 28 de CONSORT 2025; da el test de interacción con su intervalo; no muevas el mensaje principal del paper por un hallazgo post hoc; y escribe en la discusión que genera hipótesis. Un revisor acepta un hallazgo exploratorio honesto. Lo que no perdona es la sensación de que se lo intentaban colar.

Los pacientes que faltan y no aparecen en ninguna parte

En Métodos pone n = 214. En la tabla 2 los porcentajes están calculados sobre 187. En ningún sitio se dice qué pasó con los 27, y el diagrama de flujo, si existe, se detiene en la aleatorización. Es el hallazgo más fácil de encontrar de los cinco, porque no hace falta entender el estudio para verlo: basta con restar.

Bell y colaboradores (2014) revisaron los ensayos publicados entre julio y diciembre de 2013 en BMJ, JAMA, The Lancet y New England Journal of Medicine: de 77 artículos elegibles, 73 (el 95%) tenían algún dato de desenlace perdido, con una mediana del 9% de participantes. El método más usado en el análisis principal fue el análisis de casos completos (45%), y solo el 35% informó de algún análisis de sensibilidad. Que falten datos es lo normal; lo que distingue un manuscrito de otro es si lo cuenta o no.

Analizar solo los casos completos no es «no hacer nada» con los perdidos: es una decisión estadística que asume que quienes se fueron son intercambiables con quienes se quedaron. En investigación clínica eso casi nunca es creíble, porque los pacientes abandonan por motivos relacionados con el desenlace: empeoran, tienen efectos adversos, o mejoran y dejan de acudir a las visitas. El revisor que lo ve sabe que tu efecto puede estar sesgado en una dirección que tú puedes razonar y él no, y ahí es donde empieza a pedir cosas.

El mínimo que cierra el comentario cabe en media página: cuántos faltan y en qué variable (STROBE, ítem 14(b)), por qué se perdieron, la comparación basal entre quienes completaron y quienes no, el método con el que los manejaste (CONSORT 2025, ítem 21c) y un análisis de sensibilidad que enseñe que la conclusión no depende de ese método. Ninguna de esas cinco cosas exige un paciente más. Cómo se redacta esa media página, con el orden y las frases, está en la guía de datos perdidos.

La significación contada como si fuera relevancia clínica

Con 4.000 pacientes casi todo sale significativo. Una diferencia de 1.8 mmHg de tensión sistólica, de 0.4 puntos en una escala de 0 a 10 o de dos días en una estancia media puede tener un p < .001 impecable y no cambiar ninguna decisión clínica. Cuando la discusión llama a eso «mejora clínicamente relevante», el revisor no está discutiendo tu estadística: está señalando que has fundido dos preguntas distintas en la misma frase.

La American Statistical Association lo puso por escrito en 2016, en el quinto de sus seis principios sobre los valores p: un valor p, o la significación estadística, no mide el tamaño de un efecto ni la importancia de un resultado. Y en el tercero, que las conclusiones científicas no deberían basarse solo en si un valor p cruza un umbral concreto. Las recomendaciones del ICMJE, que siguen muchas revistas médicas, van por el mismo camino: piden no apoyarse únicamente en la prueba de hipótesis, cuantificar los hallazgos con indicadores de incertidumbre como los intervalos de confianza y distinguir los análisis preespecificados de los exploratorios (comprobado en septiembre de 2026).

Lo que convence a un revisor clínico cabe en tres números. La diferencia absoluta entre grupos con su intervalo de confianza, el número necesario a tratar cuando el desenlace es binario, y la comparación explícita con la diferencia mínima clínicamente importante del instrumento que has usado. Si ese umbral existe para tu escala, cítalo y ponlo al lado de tu intervalo; si no existe para tu población, dilo y argumenta con el desenlace duro. Es una frase de discusión bien construida, no un análisis nuevo, y cambia por completo cómo se lee el resto.

El error simétrico cuesta igual de caro: leer «no significativo» como «no hay efecto» cuando el intervalo de confianza va desde un beneficio que cambiaría la práctica hasta un daño pequeño. Eso no es un resultado negativo, es un estudio no concluyente, y decirlo así es más defendible y más útil para quien te lea. Qué hacer cuando el resultado no sale significativo lo desarrolla con las frases exactas para la discusión.

Cuáles se arreglan con los datos que ya tienes

Ordénalos por lo que cuesta cerrarlos, que es casi lo contrario del orden en que asustan. Los datos perdidos y la comprobación de la proporcionalidad son reanálisis con lo que ya está en tu ordenador: una tarde bien llevada. La elección entre odds ratio y riesgo relativo es reanálisis o solo reescritura, según el diseño que tengas. La significación contada como relevancia es únicamente reescritura, y es la que más mueve la impresión del revisor por lo poco que cuesta. El único que a veces no tiene arreglo es el subgrupo: si no estaba planificado, no hay análisis que lo vuelva confirmatorio, y lo que toca es bajarlo de categoría en el propio texto y sobrevivir a ello.

El orden práctico es este. Primero cuadran los números: recuentos, denominadores, grados de libertad de cada prueba y que la tabla diga lo mismo que el texto. Después se decide la medida que corresponde al diseño. Después se comprueban los supuestos del modelo. Y solo al final se escribe la discusión, que es donde se acumulan los tres errores de interpretación de esta lista: el odds ratio, el subgrupo y la relevancia. Escribir la discusión antes de tener los números cerrados es la forma más rápida de escribirla dos veces.

Una parte de esa primera pasada es aritmética y se puede automatizar: recalcular los valores p desde los grados de libertad, contrastar los tamaños del efecto contra la F o la t que tú mismo reportas y verificar las referencias una a una contra las bases. Eso es lo que hace Previum con código antes de que ningún modelo escriba una frase, y el informe de ejemplo enseña qué sale exactamente y en qué formato. Lo que no hace ninguna máquina es decidir si tu odds ratio encaja con tu diseño o si esos 1.8 mmHg importan en tu población. Eso es juicio clínico y hay que leerse el estudio entero.

Preguntas frecuentes

Mi estudio es de casos y controles y el revisor pide el riesgo relativo. ¿Se lo doy?

No puedes dárselo, y esa es la respuesta que hay que escribir. En un caso-control el muestreo se hace por el desenlace, así que el riesgo en cada grupo no es estimable y el odds ratio es la medida correcta. Contéstalo con la frase técnica (el diseño no permite estimar riesgos absolutos) y ofrece lo que sí puedes: el OR con su intervalo y, si tienes una estimación externa de la prevalencia del desenlace, un comentario sobre cuánto se separaría del riesgo relativo. Un revisor razonable lo acepta. Lo que no acepta es un RR calculado como si tuvieras una cohorte.

El test de Schoenfeld sale significativo. ¿Tiro el modelo de Cox?

No. Miras dónde se rompe el supuesto y cambias lo que reportas. Si el efecto se concentra en los primeros meses, un HR por periodos lo enseña mejor que uno global. Si las curvas convergen, la media restringida de supervivencia hasta un horizonte clínico es más interpretable y no exige proporcionalidad. Y si el que incumple es un confusor que solo estorba, estratificar por él resuelve el caso. Reporta el diagnóstico y luego la decisión, en ese orden: para el revisor el problema nunca es que el supuesto falle, es enterarse él.

El revisor pide un análisis por subgrupos que yo no había planificado. ¿Lo hago?

Sí, y lo etiquetas. Un análisis pedido en revisión es post hoc por definición, así que va con su test de interacción, con la advertencia de multiplicidad si son varios y con una frase que diga que se hizo a petición del revisor y que genera hipótesis. Lo que no debe pasar es que ese subgrupo suba al abstract o cambie la conclusión principal. Bien etiquetado, el propio revisor suele quedarse tranquilo; mal etiquetado, se convierte en el motivo del siguiente rechazo.

¿Cuánto dato perdido es demasiado?

No hay umbral, y desconfía de quien te dé uno. Un 20% perdido al azar molesta menos que un 5% perdido porque los pacientes más graves abandonaron. Lo que se mira es el mecanismo, no el porcentaje: si quienes faltan se parecen a quienes quedan en las variables basales, si la pérdida está relacionada con el desenlace y si la conclusión aguanta un análisis de sensibilidad. Enseña esas tres cosas y el porcentaje deja de ser la pregunta.

¿Cómo digo que mi resultado significativo no es clínicamente relevante sin hundir el paper?

Diciéndolo tú antes que el revisor, que es cuando suma en vez de restar. Da la diferencia absoluta con su intervalo, compárala con el umbral de relevancia de tu instrumento y escribe qué significa: que el efecto existe y es pequeño, que es coherente con lo publicado, o que puede importar a nivel poblacional aunque no cambie una decisión individual. Un paper que mide bien un efecto pequeño y lo dice se publica. Un paper que infla un efecto pequeño se cae, y encima se cae en la segunda ronda.

¿Merece la pena arreglar esto antes de enviar o espero a ver si lo piden?

Antes, y no por perfeccionismo: por el reloj. Estos cinco rara vez llegan como revisión menor. Llegan como major revision o como rechazo con invitación a reenviar, y cada ronda son entre dos y cuatro meses. Cerrarlos antes del envío es una semana de trabajo con los datos que ya tienes. Cerrarlos después es la misma semana, más la espera, más un editor que ya te ha leído una vez con una impresión formada.

Quédate con el orden: primero los recuentos y los denominadores, después la medida que permite tu diseño, después los supuestos del modelo, y la discusión al final, que es donde los tres errores de interpretación se hacen visibles a la vez. Cuatro de los cinco se cierran con los datos que ya tienes; el quinto se cierra bajando el subgrupo a exploratorio y diciéndolo en voz alta. Y si el que te ha tocado es el segundo o el tercero y no te apetece aprender análisis de supervivencia la semana antes de enviar, para eso está el análisis estadístico para medicina.