Un revisor de una revista médica tiene una obsesión legítima: que nadie cambie el tratamiento de un paciente por culpa de un artículo mal hecho. Esa obsesión explica por qué sus objeciones son más técnicas y menos negociables que en otros campos, y por qué se concentran en los sesgos que producen conclusiones falsas con datos aparentemente impecables.
Si tu manuscrito es un ensayo clínico, el revisor comprobará el registro prospectivo, comparará los resultados declarados con los registrados y leerá el diagrama de flujo antes que la discusión. Si es un estudio observacional, buscará confusión residual, el sesgo de tiempo inmortal, cómo se definió la exposición y cuándo empieza a contar el seguimiento. Y en ambos casos mirará si tus intervalos de confianza dicen lo mismo que tu abstract.
Esta guía recoge las objeciones concretas que aparecen en informes de revistas médicas indexadas, desde las generalistas de gran impacto hasta las especializadas en español como Medicina Clínica, Revista Española de Cardiología o Atención Primaria, con el vocabulario técnico que usa el campo.
Cuando comparas dos tratamientos que no asignaste tú, los pacientes que recibieron cada uno difieren en algo, y ese algo suele estar relacionado con el pronóstico. El médico que prescribió el fármaco nuevo lo hizo por un motivo, y ese motivo (indicación, gravedad, edad, comorbilidad, expectativa de vida) es exactamente lo que confunde tu comparación. Se llama confusión por indicación y es el punto donde se cae la mayoría de los estudios observacionales de efectividad de tratamientos.
El revisor no espera que la elimines, espera que la abordes con un marco explícito. Hoy eso significa justificar qué variables ajustas y por qué, idealmente con un diagrama causal (DAG) que muestre la estructura que asumes. Meter todas las variables disponibles en el modelo no es una estrategia: ajustar por un mediador del efecto que estudias sesga la estimación, y ajustar por un colisionador crea asociación donde no la había. La costumbre de meter en el modelo lo que salió con p menor de 0,20 en el análisis univariante está desaconsejada desde hace años y sigue apareciendo en manuscritos todas las semanas.
Otra crítica muy específica y muy frecuente es la falacia de la tabla 2: presentar los coeficientes ajustados de todas las covariables del modelo y comentarlos como si cada uno fuera un efecto causal. Un modelo ajustado para estimar el efecto de la exposición A no proporciona estimaciones válidas del efecto de las covariables B, C y D, porque el conjunto de ajuste correcto para cada una es distinto. Lo que se espera es que interpretes causalmente solo tu exposición de interés y presentes el resto como control.
Cuando el ajuste no basta, el revisor valorará técnicas de diseño: emparejamiento por puntuación de propensión, ponderación por probabilidad inversa de tratamiento, diseño de nuevo usuario con comparador activo, o análisis de variables instrumentales cuando exista un instrumento defendible. Y en cualquier caso, un análisis de sensibilidad a la confusión no medida (por ejemplo, el valor E) le pone un número a cuánto tendría que sesgar un confusor desconocido para anular tu resultado. Es barato de calcular y cierra objeciones.
Es el error que más veces convierte un estudio de base de datos en un artículo retirado o desmentido. Ocurre cuando clasificas a los pacientes como expuestos según algo que tuvo que pasar después del inicio del seguimiento (por ejemplo, haber recibido el fármaco en algún momento del primer año), y cuentas como tiempo expuesto el periodo previo a que eso ocurriera. Durante ese periodo el paciente no podía morir, porque si hubiera muerto no habría llegado a recibir el tratamiento y estaría en el otro grupo. Resultado: el tratamiento parece protector aunque sea inerte.
La comprobación que hace el revisor es simple y siempre la misma: ¿coinciden en el tiempo la elegibilidad, la asignación de la exposición y el inicio del seguimiento? Si no coinciden, hay sesgo. La solución estándar hoy es emular un ensayo diana: definir explícitamente los criterios de elegibilidad, el momento cero, las estrategias comparadas y el resultado, como si estuvieras escribiendo el protocolo del ensayo que no puedes hacer. Los manuscritos que explicitan esa emulación tienen mucha mejor acogida en revisión.
Emparentados con este hay otros dos sesgos temporales que un revisor busca. El sesgo de duración, que aparece cuando el cribado o el muestreo capta preferentemente casos de evolución lenta, muy relevante en estudios de detección precoz de cáncer. Y el sesgo de adelanto diagnóstico, que hace que la supervivencia desde el diagnóstico parezca mayor solo porque el diagnóstico se hizo antes, sin que el paciente viva ni un día más. Si tu estudio compara supervivencia entre detectados por cribado y detectados por síntomas, esa objeción va a llegar sí o sí.
Y el clásico de las cohortes de historia clínica: definir la exposición por prescripción y asumir la toma. La adherencia real, la dosis acumulada y la persistencia son variables distintas, y llamarlas todas "tratamiento con X" oculta un gradiente que puede ser la explicación entera de tu hallazgo.
Los endpoints compuestos son útiles cuando los eventos son raros, pero levantan una crítica muy concreta: si el resultado combina mortalidad, infarto y hospitalización, y la diferencia entre grupos la produce casi entera la hospitalización, el titular "reduce eventos cardiovasculares mayores" es engañoso. El revisor va a pedir el desglose por componente con sus tasas absolutas, y esperará que la conclusión pese los componentes por su importancia clínica y no solo por su frecuencia. Cuando el componente más blando domina, hay que decirlo en el abstract.
Las variables subrogadas tienen el mismo problema en otra escala. Bajar la hemoglobina glucosilada, el colesterol LDL o la densidad mineral ósea no es lo mismo que evitar un evento clínico, y hay ejemplos históricos famosos de fármacos que mejoraban el subrogado y aumentaban la mortalidad. Si tu resultado es subrogado, dilo en el título y discute el grado de validación de esa subrogación para ese fármaco y esa población.
El cambio de resultado principal entre el registro y la publicación (outcome switching) es de las pocas cosas que pueden convertir unas revisiones mayores en un rechazo con nota. Los revisores experimentados abren el registro. Si cambiaste el resultado principal, la fecha del cambio y el motivo tienen que estar en el manuscrito, y el motivo tiene que ser algo distinto de "el otro no salió".
Sobre la medida del efecto: reporta siempre riesgos absolutos junto a los relativos. Una reducción del riesgo relativo del 30% sobre una incidencia basal del 0,4% es una diferencia absoluta de 0,12 puntos porcentuales y un número necesario a tratar de más de ochocientos. Presentar solo el relativo es la forma más habitual de exagerar un resultado sin mentir, y los revisores de revistas serias lo corrigen sistemáticamente.
Un ensayo neutro en el conjunto que resulta positivo en mujeres mayores de 65 años con función renal conservada es, casi siempre, ruido. La lógica estadística es implacable: con doce subgrupos y un alfa del 5%, la probabilidad de encontrar al menos uno significativo por azar supera el 45%. Por eso el revisor aplica una regla clara: los subgrupos se contrastan con el término de interacción, no comparando dos valores p separados.
Que el efecto sea significativo en hombres (p = 0,03) y no en mujeres (p = 0,11) no es evidencia de que el efecto difiera por sexo. Es la comparación de dos resultados con potencia distinta. Solo el test de interacción responde a la pregunta, y en la mayoría de los ensayos ese test no tiene potencia, lo que hay que decir en lugar de esconder.
Lo que sí acepta un revisor: subgrupos preespecificados en el protocolo, en número reducido, con hipótesis biológica previa, presentados en un forest plot con el valor p de interacción visible, y descritos en el texto como generadores de hipótesis. Lo que no acepta: un subgrupo que aparece en el abstract y sostiene la conclusión del artículo cuando el resultado principal fue nulo.
El cálculo del tamaño muestral tiene que estar, tiene que ser previo y tiene que cuadrar con lo que hiciste. Un revisor comprueba tres cosas: qué diferencia consideraste clínicamente relevante y de dónde salió esa cifra, qué incidencia esperabas en el grupo control y con qué fuente, y si el número final de analizados coincide con el previsto. Cuando no coincide, la explicación debe estar en el texto: reclutamiento más lento, parada por futilidad, análisis intermedio con su regla de gasto de alfa.
Los estudios infrapotenciados que salen positivos tienen un problema que muchos autores desconocen: la maldición del ganador. Con poca potencia, la única forma de cruzar el umbral de significación es que el efecto observado sea mucho mayor que el real, así que los efectos publicados desde estudios pequeños están sistemáticamente inflados. Un revisor que ve n = 48 y una reducción del riesgo del 60% no piensa "qué buen fármaco", piensa "qué inestable es esta estimación", y pide el intervalo de confianza, que casi siempre va de casi nada a casi todo.
Con los datos faltantes hay una asimetría curiosa: en los estudios con base de datos clínicos casi nadie los declara, y sin embargo son masivos. Variables de laboratorio con un 30% de valores ausentes, tabaquismo sin registrar en la mitad de las historias, índice de masa corporal disponible solo en quien acudió a la consulta de enfermería. Analizar solo casos completos con ese patrón introduce un sesgo de selección y descarta buena parte de la muestra. Se espera imputación múltiple con las variables adecuadas en el modelo de imputación, y un análisis de sensibilidad frente a casos completos.
Y el detalle que delata la falta de plan estadístico previo: dicotomizar variables continuas por la mediana. Convertir la edad en "mayores y menores de 65" tira información, reduce potencia y crea un umbral artificial que rara vez existe en biología. Si la relación no es lineal, la respuesta son splines o polinomios fraccionarios, no un corte arbitrario.
Los modelos predictivos se han multiplicado y las críticas se han estandarizado. La primera es el número de eventos por variable candidata: construir un modelo con quince predictores sobre cuarenta eventos produce sobreajuste garantizado. Los criterios actuales de tamaño muestral para modelos de predicción son bastante más exigentes que la vieja regla de diez eventos por variable, y un revisor formado los conoce.
La segunda es la selección de variables por pasos (stepwise). Es inestable, sesga los coeficientes hacia fuera y produce intervalos de confianza demasiado estrechos. Las alternativas esperables son la selección basada en conocimiento clínico previo o la regularización, con penalización estimada y reportada.
La tercera es la validación. Reportar solo el área bajo la curva del modelo en los mismos datos con que se construyó no es validación de nada. Se espera al menos validación interna con bootstrap o validación cruzada con corrección del optimismo, y preferiblemente validación externa en una población distinta. Y junto a la discriminación hace falta la calibración, con su gráfico: un modelo con buen AUC puede predecir riesgos absolutos completamente equivocados, y en la consulta lo que se usa es el riesgo absoluto.
La cuarta, cada vez más frecuente: la utilidad clínica. Un análisis de curva de decisión muestra si usar el modelo aporta beneficio neto frente a tratar a todos o a ninguno en el rango de umbrales relevante. Es la pregunta que interesa al clínico y la que muchos manuscritos no llegan a contestar.
Las revistas médicas usan resumen estructurado con secciones fijas y límites de palabras estrictos, y el editor lee ese resumen como si fuera el artículo entero. Tiene que contener el diseño, el ámbito y las fechas del reclutamiento, la población con sus criterios, la intervención o exposición, el resultado principal definido, el número de participantes analizados, la estimación con su intervalo de confianza y una conclusión que no vaya más allá de esa estimación. Un resumen que reporta "diferencias estadísticamente significativas" sin la magnitud es un resumen que no informa.
La conclusión del resumen es donde más se corrige. Si el intervalo de confianza de tu diferencia va de 0,2 a 14,8 puntos, tu conclusión no puede ser "el tratamiento mejora el resultado"; la mejora compatible con tus datos va desde lo irrelevante hasta lo enorme. Y si el resultado es no significativo, la conclusión tampoco puede ser "no hay diferencias": ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, y un intervalo ancho lo que dice es que el estudio no responde a la pregunta.
Sobre la tabla 1 hay una convención que muchos autores desconocen: en un ensayo aleatorizado no se ponen valores p comparando las características basales. CONSORT lo desaconseja expresamente, porque cualquier diferencia es por definición azar cuando la asignación fue aleatoria. Lo informativo es la magnitud del desequilibrio, y para eso se usan diferencias estandarizadas.
Por último, las palabras. "Tendencia a la significación" para un p de 0,08 es una expresión que muchos revisores tachan sin discusión. Y "seguro y bien tolerado" es una conclusión que un estudio con 60 pacientes no puede sostener: la seguridad se establece con tamaños muestrales que detecten eventos raros, y afirmarla con una muestra pequeña es de las frases que más irritan a un revisor clínico.
Sí, y se hace continuamente, pero el margen está en la honestidad del encuadre. Describe el periodo completo y consecutivo (no una selección de casos), explica cómo se identificaron los pacientes en el sistema, reporta las variables faltantes, y presenta el estudio como generador de hipótesis o descriptivo de la práctica real. Lo que se rechaza no es el diseño, es el estudio retrospectivo unicéntrico que concluye superioridad de un tratamiento sobre otro.
Muchas revistas lo rechazan directamente por política del ICMJE, y otras lo aceptan si declaras la fecha real y explicas el motivo. Nunca lo ocultes: el registro es público y con fecha. Si el retraso fue administrativo y el protocolo estaba aprobado por el comité de ética antes del primer paciente, aportar esa aprobación con su fecha suele ser suficiente para que el editor lo valore.
Al contrario, tiene exigencias adicionales. El margen de no inferioridad debe justificarse clínica y estadísticamente antes del estudio, no elegirse para que el resultado encaje, y el análisis principal suele necesitar tanto intención de tratar como por protocolo, porque en no inferioridad los incumplimientos empujan hacia la conclusión que buscas. Un margen sin justificar es motivo habitual de rechazo.
La odds ratio es la salida natural de la regresión logística y es adecuada en estudios de casos y controles. El problema aparece cuando el resultado es frecuente y se interpreta la OR como si fuera un riesgo relativo: con una incidencia del 30%, una OR de 2,0 corresponde a un RR bastante menor, y la diferencia importa. En estudios de cohortes con resultado frecuente, la regresión de Poisson con varianza robusta o la log-binomial estiman directamente el riesgo relativo, y un revisor puede pedirlo.
No lo improvises con una macro. Un análisis mal ejecutado en la segunda ronda hunde manuscritos que iban bien. Las opciones sensatas son incorporar a un metodólogo como coautor con su contribución declarada, argumentar por qué el análisis solicitado no procede con tus datos (si de verdad no procede, con referencias), o proponer una alternativa que responda a la misma preocupación del revisor. Los revisores aceptan alternativas razonadas mucho más a menudo de lo que los autores creen.
En revistas generalistas de impacto, rara vez. En revistas de especialidad y en revistas de casos, sí, si aportan algo nuevo: una presentación atípica, una complicación no descrita de un fármaco reciente, un abordaje terapéutico novedoso con seguimiento suficiente. Se reportan con CARE, con cronología clara, imágenes de calidad y consentimiento explícito del paciente para la publicación, que en un caso clínico es obligatorio y hay que mencionarlo en el texto.